| 乳腺癌内分泌治疗的进展
张瑾
天津医科大学附属肿瘤医院
中国天津乳腺癌防治研究中心
近年来，乳腺癌内分泌治疗在基础和临床研究方面取得了丰硕成果，现就临床研究的进展方面进行介绍。
一、绝经后激素受体阳性乳腺癌芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗
TEAM研究结果的公布进一步巩固了AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中的优选地位。2001年开始的TEAM研究是一项多中心、随机、开放的大型临床研究，最初设计为比较5年他莫昔芬与5年依西美坦(阿诺新)对绝经后激素受体阳性乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为随访5年的无病生存(DFS)期。2004年，组间依西美坦研究(IES)公布了首次分析数据，证实他莫昔芬治疗2～3年后换用依西美坦可显著改善DFS和总生存(OS)，并显著降低局部和远处复发风险。因此，出于伦理和医学考虑，全球指导委员会决定对TEAM研究进行调整，为他莫昔芬组患者在治疗2.5～3年后换用依西美坦，并将随访2.75年的DFS列入主要终点。
2008年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上公布了TEAM研究随访2.75年的数据。在意向性治疗(ITT)人群中，依西美坦与他莫昔芬相比可使复发风险显著降低15%[无复发生存率：风险比(HR)=0.85，P=0.05]，远处转移风险显著降低19%(至远处转移时间：HR=0.81，P<0.03)。由于有较多患者停止治疗或不足2.5年即由他莫昔芬转换为依西美坦治疗，因此ITT人群的疾病风险下降11%(DFS：HR=0.89，P=0.12)，未达统计学意义。去除停止治疗和提前换药的患者后，依西美坦组疾病风险较他莫昔芬组下降17% (DFS：HR=0.83，P=0.02)。Van de Velde教授特别指出，荷兰/比利时入组了TEAM研究近1/3的病例，由于这些入组患者的危险度相对于其他国家的入组患者略高，因此在对荷兰/比利时入组的3167例患者的ITT人群分析中，依西美坦组的DFS较他莫昔芬组显著改善，疾病风险降低23%(DFS：HR=0.77，P=0.02)。
TEAM研究报告的不良事件与其他研究相似，他莫昔芬组的妇科不良事件、潮热及血栓栓塞的发生率较高，而高血压、关节症状和骨质疏松则以依西美坦组较多。但与其他研究不同的是，依西美坦组与他莫昔芬组在治疗期间的骨折发生率并无显著性差异。Van de Velde教授指出，从不同的AI研究在相似随访时间的骨折发生率来看，TEAM研究中依西美坦组的骨折发生率较低，并且与他莫昔芬组没有显著性差异。但Van de Velde教授也指出，TEAM研究目前的随访时间还比较短，同时对于不同研究之间的比较须要非常谨慎。
TEAM研究同时进行了数项前瞻性亚研究，涉及病理学、生活质量、认知功能、骨密度、骨转换标志物等方面。病理学亚研究证实，孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)的表达水平对疾病预后和内分泌治疗的效果具有一定的预测价值，但PR并非AI疗效的预测因子。在认知功能亚研究中，接受依西美坦治疗患者的各项认知功能均不受影响，而他莫昔芬组患者的言语记忆能力和执行能力均较正常对照组差。有关骨密度和骨转换指标的亚研究显示，依西美坦组患者虽有骨吸收增加的趋势，但未达统计学意义，且并未导致骨密度下降。他莫昔芬有骨保护作用，因此在与他莫昔芬相比较的临床研究中，依西美坦对骨代谢的负面影响可能被高估。
2010ASCO会议上报告，TEAM试验亚组分析UGT2B15和雌激素受体1的多态性可影响TAM疗效。荷兰研究者Dezentje报告，UGT2B15和雌激素受体1的基因多态性可影响接受他莫昔芬(TAM)治疗乳腺癌患者的无病生存期(DFS)。研究未证实既往报告(Clin Cancer Res 2009,15:15)的CYP2D6基因型与TAM疗效的相关性。研究入组747例TEAM试验中随机接受TAM 2.5-3年序贯依西美坦的乳腺癌患者，进行与TAM代谢过程中与疗效(DFS)有关的基因分型。结果显示，患者的临床特征与TEAM试验中所有随机接受TAM治疗者(1379例)相似，DFS与UGT2B15*2(HR=0.51，P=0.034)和雌激素受体1基因ESR1 PvuⅡ位点(HR =1.72，P=0.017)多态性。单变量分析显示，CYP2C19*2与DFS相关(HR=3.85，P=0.002)，但校正ESR1 PvuⅡ多态性后，该关联性失去意义。研究未发现CYP2D6基因型与DFS的相关性。
二、阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的内分泌治疗选择
EFECT试验表明,氟维司群(fulvestrant)成为非类固醇类芳香化酶抑制剂(AI)阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的又一内分泌治疗选择。
近年来,AI已迅速成为绝经后乳腺癌内分泌治疗的标准之一。尽管AI具有较高的反应性,但许多患者在治疗一定时间后,还是可以对一线AI产生耐药,最终导致疾病进展。氟维司群可选择性下调雌激素受体,通过肌注给药的方式(500 mg,d1,继之以250 mg,q2w)可快速达到治疗所需的血药浓度。依西美坦为类固醇类AI,可永久灭活体内的芳香化酶。
三、他莫昔芬与依西美坦的序贯治疗
NSABP B-33试验表明,先予他莫昔芬(TAM)治疗5年,再予依西美坦治疗5年,可显著改善乳腺癌患者的无复发生存率。
该试验将1598例TAM治疗≥5年的T1-3N0-1M0期绝经后乳腺癌患者随机分成两组,分别给予依西美坦或安慰剂治疗2年。在该试验进行期间,由于MA.17试验结果显示,来曲唑可显著改善已接受TAM治疗5年的绝经后乳腺癌患者的无病生存率,因此NSABP B-33试验中止了随机双盲,并将依西美坦的治疗时间延长至5年。该试验最终对1577例患者进行了分析。结果显示,中位随访30个月,依西美坦组和安慰剂组的无病生存率分别为91%和89%(P=0.07),无复发生存率分别为96%和94%(P=0.004),但总生存率相似;在不良反应方面,依西美坦组和安慰剂组的关节痛发生率分别为1.0%和0.5%,骨痛发生率分别为0.5%和0.7%,非盲6个月后分别有28例和20例发生了骨折。NSABP B-33试验表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治疗5年后,再接受依西美坦治疗5年,无复发生存率可获得显著改善,无病生存率也有获益趋势,而不良反应未见显著增加。当然,该试验由于受MA.17试验的影响,没有达到原先设计的随机、双盲要求,且例数有限,随访时间也较短,因此两组患者没有表现出总生存率方面的差异,这还有待今后进一步观察总结。
四、化疗所致闭经与激素受体阳性乳腺癌患者生存期的关系研究
ABCSG-05试验表明,化疗导致的闭经可显著改善激素受体阳性乳腺癌患者的生存期。
化疗导致的闭经对乳腺癌预后的影响,一直是临床上有争议的热门话题。化疗导致的闭经为化疗不良反应之一。它通过抑制卵巢功能而间接发挥了内分泌治疗的作用,并与化疗作用相叠加,影响乳腺癌预后。目前临床上对化疗导致的闭经的定义也不统一。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，奥地利Gnant等报告，他们将化疗导致的闭经定义为化疗3个月以上,停经超过4个月。将1017例激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者分为两组,一组予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治疗,另一组予CMF方案(环磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6个疗程)化疗。结果显示,中位随访10年以上时,戈舍瑞林+TAM组100%闭经,而CMF组53.1%闭经;两组的无复发生存率无显著性差异。多因素分析表明,在CMF组中,对于HER-2阴性和激素受体阳性的乳腺癌,化疗导致的闭经是一个独立的预后因素。在所有患者中,闭经者的无复发生存期显著长于未闭经者(P=0.02),而总生存期与未闭经者无显著性差异。亚组分析显示,化疗导致的闭经对40岁以下、HER-2阴性乳腺癌患者的预后改善作用更显著。由此推断,闭经者的预后可能优于未闭经者。当然,该结论还需要得到更多研究的证实。
五、序贯内分泌治疗可降低远处复发
ABCSG 8研究提示序贯内分泌治疗能降低远处复发。2010ASCO会议报道，ABCSG 8研究针对内分泌治疗，比较了2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑与5年他莫昔芬治疗绝经后乳腺癌患者的疗效，本次年会上公布了对该研究的疗效分析结果。该研究人群特点是多数为低危患者，其中淋巴结阴性者占75%，T1占75%，G2占76%，受体阳性者58%。分析结果显示，总体疗效有利于序贯治疗组，无远处复发生存率有显著差异(HR=0.78，P=0.046)，但无病生存率(HR=0.91.P=0.331)和总生存率(HR=0.87,P=0.339)无显著差异，而无复发生存有临界优势(HR=0.80，P=0.064)。该研究显示，对低危患者，序贯治疗与单用他莫昔芬治疗相比，可降低复发率，该研究建立了以后Meta分析和转化性研究的基础。
六、HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌患者靶向药物与内分泌治疗的联合疗效
TAnDEM试验表明,治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。
第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验――TAnDEM试验的结果。该试验将207例患者随机分为两组,一组仅接受阿那曲唑(1 mg/d)治疗,另一组接受曲妥珠单抗(4 mg/kg,d1,继之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑联合治疗。 结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007),总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示,对于无肝转移患者,联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.0006和0.04)。上述结果表明,通过阻断生长因子的信号传导途径,可进一步提高内分泌治疗的效果。
七、卵巢药物去势的优势研究
荟萃分析表明,黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)可降低激素受体阳性乳
腺癌患者的复发和死亡危险。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上，英国Cuzick对近年来关于卵巢药物去势的随机对照试验进行了荟萃分析,共纳入13项应用LHRHa治疗乳腺癌的随机对照试验,观察LHRHa治疗对乳腺癌复发和死亡的影响。结果显示,LHRHa仅对激素受体阳性者有效;LHRHa单用的疗效与化疗相似;在化疗(±TAM)后加用LHRHa,获益更显著;目前尚无LHRHa与AI联用的疗效评价结果。
2010ASCO会议上，意大利学者报告了一项有关促黄体激素释放激素类似物曲普瑞林在早期乳腺癌化疗期间保护卵巢功能的Ⅲ期临床研究结果。研究入组281例Ⅰ~Ⅲ期绝经前早期乳腺癌患者，并随机分组。结果显示，在单纯化疗组，32.3%的患者提前绝经，化疗+曲普瑞林组则显著较少，为13.5%(P=0.0002)。月经恢复和(或)雌激素为绝经前水平比例在单纯化疗组和化疗+曲普瑞林组分别为58%和77%(P=0.006)，单变量分析显示，曲普瑞林是卵巢功能保护的独立影响因素。因此，在早期乳腺癌辅助化疗过程中，使用曲普瑞林治疗可有效保护卵巢功能。
ABCSG12试验——比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳
香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。2008年ASCO年会上，奥地利维也纳医学院Gnant教授代表奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组(ABCSG)报告了引人注目的ABCSG 12研究结果。
该研究是第一项比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。除了比较内分泌治疗药物的疗效外,研究者还设计了唑来膦酸对于预防骨丢失和复发转移效果的观察。临床前研究和一些早期临床研究已证实,唑来膦酸具有抗肿瘤和抗转移活性。
在这项Ⅲ期研究中,1801例HR阳性绝经前乳腺癌患者被随机分入4个研究组,分别是戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+阿那曲唑组和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑来膦酸组,治疗时间为3年。主要和次要研究终点分别是DFS和OS,探索性研究终点是无骨转移生存和安全性。
中位随访60个月的结果显示,戈舍瑞林+他莫昔芬组与戈舍瑞林+阿那曲唑组的DFS无显著性差异(P=0.59)。进一步分析发现,加用唑来膦酸能够显著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使对侧乳腺癌再发危险、远处转移和局部复发均有所降低,但唑来膦酸组的OS并无显著性优势(P=0.10)。患者对唑来膦酸3年治疗的耐受性良好,无肾脏毒性或下颌骨坏死病例。有显著性差异的严重不良事件是他莫昔芬组子宫息肉(P<0.0001)和血栓(P=0.012)的发生率较高。
Gnant教授在点评该研究时表示,唑来膦酸确实提高了绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗效果,毒性反应可耐受,但这是否就提示在我们的临床实践中,可以考虑通过加用唑来膦酸来提高绝经前患者的辅助内分泌疗效显然还存在争议。并且唑来膦酸的合适剂量、方法和治疗时间还需进一步研究。Piccart-Gebhart教授对唑来膦酸作用的认识可能更加保守,她认为ABCSG 12研究中关于唑来膦酸疗效的结果还不是一个可改变临床实践的结果。此外,多位专家认为无法普遍接受研究中关于戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑的疗效无显著性差异的结果。专家们一致认为,该研究的病例数较少(1801例),不是一项双盲的研究,治疗时间较短(3年),并且检验差别力度不够,未达到20%。若要达到20%,则已有的ATAC研究需要6241例患者和900个事件,BIG 1-98研究则需要4922例患者和770个事件。
因此,对HR阳性绝经前早期乳腺癌,卵巢抑制联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的疗效究竟如何,可能需要等待正在进行的大型研究——卵巢功能抑制试验(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬与依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的结果来进行验证。
八、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的比较
本届ASCO大会报道了一项直接比较依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的多中心开放Ⅲ期临床研究(ACOSOG Z1031试验)结果。研究入组377例Ⅱ/Ⅲ期、雌激素受体阳性的乳腺癌患者，随机分为3组，分别行依西美坦、来曲唑和阿那曲唑治疗16周。在辅助治疗前拟行保乳手术组、乳腺切除组和不能手术组的患者，经AI治疗后，保乳手术率分别为78%(163/207例)、42%(77/163例)和75%(3/4例)。该研究结果为乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了更充分的依据，并为临床治疗提供新的思路。
综上所述,近年来乳腺癌的内分泌治疗在基础和临床研究方面都取得了长足进展,为临床医师提供了更多治疗选择。
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