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乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。2007年3月14日至3月17日，第10届St. Gallen乳腺癌年会在瑞士成功举行。本届年会在乳腺癌分子靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
一、分子靶向治疗应用于全身辅助治疗的新进展
1、Lapatinib用于HER2过度表达的早期乳腺癌的治疗
对于过度表达人表皮生长因子受体2(HER2)的早期乳腺癌，标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而，上皮生长因子受体(EGFR)的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达HER2的细胞，同时抑制EGFR和HER2，有相加作用。
Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2。在体外试验中，对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在HER2过表达的进展期乳腺癌的I期临床试验中，lapatinib与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子，与曲妥珠单抗不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。
Gebhart等报告了Lapatinib单药或联合曲妥单抗(ALTTO)应用于HER2阳性早期乳腺癌的III期临床试验(BIG 2-06/N063D/EGF106708)。试验设计一：将完成辅助或新辅助化疗的患者随机分入4组，A组(给予曲妥单抗 8mg/kg 负荷量，6mg/kg q3w，共52w)，B组(给予Lapatinib 1500mg po qd，共52w)，C组(曲妥单抗 4mg/kg 负荷量，2mg/kg qw，共12w；然后6周无药间隔，再予Lapatinib 1500mg po qd，共34w)和D组(予Lapatinib 1500mg po qd 联合曲妥单抗 6mg/kg q3w，共52w)。试验设计二：将完成蒽环类为基础的辅助或新辅助化疗的患者按照试验设计一随机分入4组，并同时给予紫杉醇(80mg/m2，qw，前12w)；前12周同时给予曲妥单抗与紫杉醇，随后每3周给予曲妥单抗，直至第52周试验结束。该试验主要用于评价DFS，其次还将评价OS，复发时间，远处转移时间，方案的安全性、耐受性，以及脑转移的发生率。目前已经有8000名患者入组试验，试验结果尚未公布。
大会还报告了Lapatinib单药应用于HER2阳性早期乳腺癌的III期临床试验(TEACH)。该试验目的在于针对已完成辅助化疗但未行曲妥单抗治疗的HER2阳性的早期乳腺癌患者，Lapatinib是否可以降低患者的复发危险。患者要求为浸润型乳腺癌患者(I到IIIb期)，HER2阳性，已完成辅助或新辅助化疗，且未行曲妥单抗治疗。评价Laptinib是否可以提高该类患者的DFS，其次还评价OS，复发时间，方案的安全性、耐受性，脑转移的发生率，患者生存质量以及复发的预测指标。目前已经有3000名患者随机分配入Lapatinib组(给予Lapatinib 1500mg po.Qd，共一年)或对照组(给予安慰剂)。该试验正在进行中，并继续接受病人入组，结果尚未发布。
2、曲妥珠单抗用于HER2过度表达转移性乳腺癌的一线治疗
HER2(CerbB-2)受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。在约20%～30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因的过度表达。HER2阳性乳腺癌患者生存率下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。曲妥珠单抗(TrastuZumab，Herceptin，赫赛汀)，是一种人源化单克隆抗体，该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物，主要用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，其作用机制是与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。曲妥珠单抗单与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5一氟尿嘧啶有拮抗作用。
本届大会报道了表柔比星联合低剂量曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性乳腺癌患者一线治疗的II期试验结果。该试验分两步进行，第一步：给予曲妥珠单抗 2mg/kg d1，随后每周1mg/kg；第二步：曲妥珠单抗每周维持量1mg/kg。表柔比星量均为90mg/m2 d1，q3w。治疗6-8周期后，单药给予曲妥单抗，直至第52周试验结束。联合治疗时每2个周期评价患者左室射血分数(LVEF)，曲妥单抗单药治疗时每3个月评价LVEF。心脏毒性依靠充血性心力衰竭(CRF)症状或体征评价。45名患者入组试验，中位年龄55岁(最小34岁，最大71岁)，激素受体阳性23人，激素受体阴性21人。试验结果显示，该方案耐受性好，3/4度药物相关性白细胞减少、脱发、血小板减少发生率分别为25%、45%和6.8%，8例出现心脏毒性反应。结果还显示，1人完全缓解(2.4%)，26人部分缓解(61.9%)，总体缓解率为64.3%，病情无变化者10人(23.8%)，5人疾病进展(11.9%)。中位疾病进展时间为7.2个月，总体生存时间为32.8个月。该试验结果表明，针对HER2阳性转移性乳腺癌患者，表柔比星联合低剂量曲妥单抗的一线治疗方案具备有效性，安全性，以及可控制的心脏毒性。
二、分子靶向治疗应用于全身新辅助治疗的新进展
1、Lapatinib用于HER2过度表达的早期乳腺癌的治疗
大会报告了Lapatinib单药或联合曲妥单抗(neo-ALTTO)应用于HER2阳性早期乳腺癌的III期临床试验(BIG 1-06/SOLTI/EGF106903)。将患者随机分入3组，A组(给予曲妥单抗 4mg/kg 负荷量，2mg/kg qw，共52w)，B组(给予Lapatinib 1500mg po qd，共52w)和C组(术前12周给予紫杉醇80mg/m2 /w，且前6周同时给予Lapatinib 1500mg po qd 联合曲妥单抗 6mg/kg q3w；术后给予3个周期FEC方案化疗，随后34周给予术前同剂量的Lapatinib联合曲妥单抗治疗)。该试验研究的首要目的是比较手术前后的pCR率，其次是比较安全性，耐受性，肿瘤应答率，DFS及OS等指标。该试验目前正在进行中。
2、曲妥单抗用于HER2阳性II期或III期乳腺癌 Khan等报告了联合泰索帝、低剂量卡培他滨及曲妥单抗用于HER2阳性的II期或III期乳腺癌的临床研究。选取21例肿物直径3cm，伴或不伴可触及的腋下淋巴结的乳腺癌(不包括炎性乳腺癌)。HER2由FISH法进行检测。患者治疗方案为：先进行4个周期新辅助治疗(泰索帝每周30mg/m2 d1,连续三周，每28天间隔；卡培他滨 1g po.bid d1-14，每28天间隔；曲妥珠单抗每周给药，连续12周)。所有患者接受4个周期AC方案辅助化疗，完成后继续行32周的曲妥单抗治疗(每周给药)。试验结果显示：患者中有8人HER2阳性，接受化疗和曲妥单抗治疗。中位年龄48岁，平均肿瘤直径为4.8cm，6/8淋巴结(＋)，6/8 ER(-)。6例评价为病情缓解。5例达到CCR，4例乳腺PCR，5例腋下淋巴结PCR，4例同时乳腺和腋下淋巴结PCR，总体部分缓解率为50%。13人HER2阴性，只接受化疗治疗。中位年龄51岁，平均肿瘤直径为3.9cm，6/13淋巴结(＋)，9/13 ER(-)。无人达到临床完全缓解，5例临床部分缓解，7例病情无明显变化，1例病情进展，无人达到病理完全缓解。50%接受化疗联合曲妥单抗治疗的患者在结束新辅助治疗时，EF降低10个百分点，但在第12个月试验结束时无EF降低。含曲妥单抗方案治疗者中，3例出现III度毒性反应；而不含曲妥单抗方案治疗者中，4例出现III度毒性反应。均为IV度毒性反应发生。由此，研究者认为针对HER2阳性乳腺癌的新辅助泰索帝＋低剂量卡培他滨联合曲妥单抗的治疗方案具有良好的耐受性，较高的PCR率。
三、乳腺癌分子靶向治疗的其他途径
1、Avastin(贝伐单抗)用于转移性乳腺癌
Hayes教授做了关于血管生成靶向治疗的大会报告。报告指出，血管内皮生长因子(VEGF)在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。贝伐单抗(Bevaci zumab，Avastin)是针对血管内皮生长因子A(VEGF—A)亚型的重组人源化单克隆抗体，对经多程化疗的转移性乳腺癌有效。PRCT试验的I期、II期临床研究结果证实了贝伐单抗的作用。该试验评价使用卡培他滨的乳腺癌患者联合或不联合贝伐单抗治疗的疗效，结果显示联合贝伐单抗组患者的缓解率提高，但OS和PFS无统计学差异。而由Eastern Oncology Cooperative Group进行的试验报告，贝伐单抗组在提高缓解率和延长PFS方面均具有显著的统计学意义。目前，一些应用贝伐单抗联合其他药物用于辅助或新辅助治疗方案的临床试验正在计划或进行中，期待其有更多的应用性。
贝伐单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌的E200试验的结果表明，该联合方案在患者缓解率和无进展生存期方面要明显优于单用紫杉醇方案。Hayes教授同时指出，由于E200试验目前随访时间仅为54个月，对于贝伐单抗是否能延长总体生存时间的结论还为时过早，需要继续随访以得到可靠结论。目前贝伐单抗的主要副作用是高血压，出血和蛋白尿。尽管这些症状只是适度的毒性反应，但它们需要监测和治疗，因此造成了治疗上的高花费。实际上，每个病人每年进行贝伐单抗治疗估计需要花费100，000美元以上，这也成为限制该药广泛使用的主要原因之一。在使用贝伐单抗之前，判断病人是否能从该治疗获益是及其重要的。Hayes教授提到，E200试验的亚组分析表明，患者的年龄、肿瘤数目，激素受体水平、是否接受过辅助化疗(包括紫杉类)或无病间歇期均对患者的无进展生存期没有影响。研究者因此尝试找出其他能够反映应答性的标志，例如循环标记物、组织血管生成测定、单核苷酸同种异构体、VEGF突变或VEGF受体及动力性和功能性影像学。Hayes教授指出，“我确信，在不久的将来我们将会找到判断患者是否能获益于贝伐单抗的线索。”此外，他表示贝伐单抗能应用于辅助治疗的原理不仅在于血管生成是多种因素作用的，而且随着乳腺癌生长新生血管的结构也会变得复杂；抗VEGF治疗成功之处应该是应用于辅助治疗方案中。该观点将在E5103试验中得到评价，这个试验将于2007年夏季启动。
抗血管生成的另一个可能方案是联合贝伐单抗和曲妥单抗应用于IV期乳腺癌，目前正在进行中的针对HER2阳性转移性乳腺癌的E1105试验就是联合上述两种药物。未来研究还包括贝伐单抗联合酪氨酸激酶抑制剂，以及抗VEGF治疗联合节拍器式化疗方案。
Hayes教授指出，尽管在抗肿瘤血管生成方面我们已经取得了众多进展，但是仍有很多问题需要解答，包括预测抗血管生成治疗效果的因素、治疗的持续时间、是否需要联合抗血管生成药物和其他阻断信息通路的药物以及经济上是否负担得起等方面。因此需要广大研究者进一步深入研究。
2、Metallothionein(MTs)：乳腺癌治疗潜在靶点
Lim教授做了涉及MTs可以作为乳腺癌治疗的潜在分子靶点的报告。报告指
出，MTs即金属硫蛋白，是富含半胱氨酸的金属结合蛋白。MT蛋白表达的生物学作用包括：对抗DNA破坏、氧化性应激及凋亡的保护作用，维持体内重金属含量内稳定作用，促进细胞增殖，以及与药物耐受性有关。MT-2A是乳腺癌细胞、组织中含量最高的MT蛋白构型，它与浸润型乳腺癌组织中的细胞增殖有关。设计旨在研究MT-2A基因在MCF7乳腺癌细胞中与细胞增殖及药物敏感性关系的试验。研究结果显示，mRNA水平下75-85%细胞不表达MT-2A。而不表达MT-2A的细胞在G1期凋亡细胞数目增加5%，具有显著性意义。MCF-7乳腺癌细胞的顺铂IC50为17ug/dl/24h，同时给予siMT2A(下调MT2A表达)后发现，存活细胞数目与未给予siMT2A组相比明显减少。由此，研究者认为MT-2A可调节细胞死亡，并与药物敏感性有关；具有及其重要的临床意义，未来可能成为新生的乳腺癌分子靶向治疗的新靶点。
3、肝素的硫酸盐化(heparan sulfation)：乳腺癌治疗的新靶向
来自新加坡的Yip教授提出了将肝素的硫酸盐化作为乳腺癌治疗靶点的报告。报告指出，硫酸乙酰肝素是由葡萄糖醛酸和葡萄糖胺组成的双糖亚基重复合成的长链带负电的氨基葡聚糖，它广泛分布于哺乳动物细胞表面和细胞外基质；近年来，提出将硫酸乙酰肝素作为乳腺癌的生物标记物和预后指标；体内体外研究表明，类肝素酶(可下调硫酸乙酰肝素)的表达可导致乳腺肿瘤成长和浸润程度的增加。Yip教授指出，他们设计体外试验观察抑制肝素硫酸盐化后乳腺癌细胞的生物学行为，将MCF-7人类乳腺癌细胞置于培养液中并使其暴露于氯酸钠中，氯酸钠是氨基葡聚糖的竞争性抑制剂。结果显示，氯酸钠可以减慢肿瘤细胞的生长而不诱导凋亡；此外，更多的肿瘤细胞黏附于纤连蛋白和胶原蛋白，从而上调黏着斑复合物的形成。试验还发现，肿瘤细胞通过基质胶发生迁移和浸润的情况明显减少；向培养液中加入硫酸乙酰肝素可以阻断氯酸钠对MCF-7细胞的上述作用。表明通过抑制肝素的硫酸盐化而得到试验所观察到的结果。因此，Yip教授提出，肝素的硫酸盐化可能成为乳腺癌治疗中的有效靶点。
4、环氧化酶-2抑制剂与乳腺癌细胞增殖活性关系
本次大会上，来自比利时的Buxant教授做了关于环氧化酶-2抑制剂在乳腺癌增殖活性方面作用的报告，并且公布了目前的试验结果。报告指出，环氧化酶-2是花生四烯酸转变为前列腺素的诱导酶，它参与炎性反应、致癌作用、凋亡等不同的生物学过程，设计试验的目的在于探究环氧化酶-2抑制剂与乳腺癌增殖指数的相互关系。13名乳腺癌患者接受双氯芬酸50mg tid共15天治疗，检测术后肿瘤的环氧化酶-2表达程度及增殖指数Ki-67。结果显示，61.5%乳腺癌可中度或高度表达环氧化酶-2；在上述两种程度表达的乳腺癌细胞中，Ki-67分别降低了1%和8%，但两者间无统计学差异。表明环氧化酶-2在乳腺癌中可表达且对乳腺癌的发生起作用，因此需要更多的临床试验来评价环氧化酶-2抑制剂在治疗中的地位或作用。
小结
分子靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究活跃的领域，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物，将有可能显著提高乳腺癌的治疗效果。
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